Nature | 调节自噬——新型抗抑郁策略

文章来源：《Nature》

关键词：天玑济世；Phecdamed；线粒体自噬；Mitophagy；自噬；慢性压力；抑郁症

压力是抑郁症的重要危险因素，广泛存在于日常生活中。短期内适度的压力有利于生存，而长时间的压力暴露会扰乱情绪稳态并导致抑郁。因此，了解潜在压力的特定神经回路中的动态细胞机制对于开发更有效的抗抑郁治疗至关重要。

01 最新研究发现

2025年4月9日 浙江大学医学院崔一卉、药学院张翔南研究团队在Nature上发表了文章《Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset》。慢性压力重塑大脑稳态，持续的变化导致抑郁障碍。作为大脑稳态的关键调节剂——自噬，是否以及如何参与压力动力学仍然难以捉摸。研究团队发现主要在外侧缰核(LHb)中，急性应激激活自噬，而慢性应激抑制自噬。不同抗抑郁药物的全身给药可恢复LHb中的自噬功能，表明LHb自噬是常见的抗抑郁靶点。自噬在神经元中，以供需依赖模式(On-Demand)启动，通过特异性的靶向兴奋性突触后膜中过度上膜的谷氨酸受体，易化其内吞作用调控神经元的兴奋性、突触传递以及可塑性的发生，最终调控抑郁发生。总的来说，这项研究显示了LHb自噬在维持对压力的情绪稳态中的因果作用，破坏的LHb自噬与对慢性应激的适应不良有关，逆转自噬功能障碍提供了一种潜在的快速、持久的抗抑郁新策略。

鉴于自噬在抗抑郁药物作用中的潜在作用，研究团队评估了接受慢性约束压力(CRS)的小鼠是否受到抗抑郁药的调节，结果表明，不同抗抑郁药对脑自噬的调节作用主要发生在LHb中，并且LHb自噬的激活与LHb神经元活动的沉默和帕罗西汀的抗抑郁样作用的开始在时间上是一致的。

03 CRS损害LHb自噬

为了进一步研究LHb自噬在抑郁症中的临床相关性，研究团队通过RNA测序分析了六个情绪相关脑区的平行自噬相关基因表达水平，小鼠完成强迫游泳后(FST)，神经元的自噬相关基因选择性下调，此外，还发现Mtor的mRNA表达水平有增加的趋势，其激活抑制了自噬过程。值得注意的是，研究团队发现每只小鼠LHb中核心自噬基因的mRNA水平与FST中相应的个体不动持续时间之间存在负相关，表明LHb自噬功能受损与抑郁样状态之间存在直接联系。

为了破译压力如何影响并最终抑制LHb自噬，研究团队测量了接受许多压力源(约束、社交挫败或足部电击)治疗的小鼠的LHb自噬功能，这些小鼠急性或慢性参与不同的感觉模式，即慢性应激使 LHb自噬受损，急性应激增强LHb自噬。

mTOR抑制和AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活是自噬的两种典型诱导因子，研究团队检测了ARS / CRS下小鼠LHb中和磷酸化mTOR的表达水平。结果表明AMPK和mTOR信号转导在不同应激阶段调节LHb自噬中的作用是独立和相反的：急性压力激活了腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信号通路，AMPK是自噬的正调控因子；慢性压力激活了mTOR信号通路，而mTOR是自噬的负调控因子。这一发现揭示了压力双向调控LHb自噬的关键上游机制。

06 LHb自噬的抗抑郁作用

由于慢性应激后mTOR信号传导升高，研究团队检测了抑制mTOR是否减轻抑郁样行为。结果显示mTOR抑制剂雷帕霉素缓解了抑郁样行为，并且LHb自噬在雷帕霉素抗抑郁作用中起必要作用。研究团队进一步测试了不同的抗抑郁药：帕罗西汀和氯胺酮，结果表明LHb自噬是抗抑郁药样作用的常见机制靶标。  

研究团队在LHb局部注射了自噬特异性激活剂TAT-beclin 1肽(tBP)，发现它能显著增强LHb自噬功能，并且可以迅速逆转CRS或CSDS诱导的诱导的抑郁行为。这些结果表明，LHb自噬的特异性激活在慢性应激诱导的抑郁症的不同动物模型中发挥快速的抗抑郁样作用。此外，激活自噬不仅产生了快速抗抑郁效果，且其抗抑郁效应至少持续7天以上。研究团队还通过电生理方法发现tBP能立即抑制LHb神经元的簇状放电和总体放电活性，减弱兴奋性突触传递，降低神经元兴奋性。这种即时性的神经抑制效应是通过促进自噬介导的谷氨酸受体的内吞来实现的。

07 按需激活大脑自噬

研究团队发现抗抑郁药物启动自噬这一现象存在脑区特异性，并具有活动依赖性特征。为了进一步验证自噬的活动依赖性激活，研究团队测试了基底外侧杏仁核(BLA)和弓形核(Arc)，发现了CRS损害Arc中的自噬功能，但不损害BLA。接着，还比较了BLA切片中锥体神经元或Arc 切片中促阿片黑皮质素 (POMC) 神经元的神经元活性，发现自噬在更活跃的神经元中被激活。研究团队验证了LHb自噬以“按需”方式激活以降解过量的膜蛋白，事实上，这种“按需激活”的特性使得自噬能够特异性地降解神经元中的过量谷氨酸受体(GluRs)。

08 LHb 自噬功能丧失

为了考察LHb自噬受损在抑郁样状态下的因果关系，研究团队利用针对自噬基因的shRNA病毒，特异性敲除小鼠LHb神经元中的Atg7。结果表明，未经历压力的LHb自噬功能缺失的小鼠也表现出明显的抑郁样行为。为了剖析由破坏的LHb神经元自噬诱导的抑郁样行为的神经元底物，研究团队使用双病毒策略证明，LHb自噬对维持细胞稳态和压力应激是必要的。

突触蛋白的合成与降解之间的平衡是突触可塑性强度和发生率的决定因素，而这一过程直接影响LHb过度活跃和抑郁样状态。自噬已被证实是长期抑制(LTD)的必要条件，研究团队验证了CRS小鼠LHb神经元的LTD是否受到影响。他们发现LHb自噬激活与LTD诱导存在直接关联。自噬抑制剂SBI能完全阻断LFS诱导的LTD，甚至在正常小鼠LHb神经元中引发突触增强，不影响基础神经传递，并且LHb自噬的阻断会导致LTP诱导下突触后GluRs的进一步累积。

为评估增强LHb自噬是否足以逆转LTD缺陷，研究团队将tBP灌流至CRS小鼠的LHb切片，发现tBP能以剂量依赖性方式直接诱导药理性LTD。这种药理性LTD可被TAT-GluA23Y肽完全阻断，表明GluR内吞在LHb自噬诱导的LTD中具有必要性。此外，该药理性LTD在Atg7LHb−/−神经元中完全消失，表明经典自噬信号通路介导了tBP对LHb突触传递的调控作用。综上，这些结果证实LHb神经元自噬控制着突触可塑性的发生率和强度。

10 文章总结

本项研究为开发基于自噬调控的抗抑郁治疗策略开辟了新的方向，即LHb自噬是快速抗抑郁药的新细胞靶点。增强LHb自噬可以发挥持续的抗抑郁药样和预防作用，靶向自噬是一种有前途的干预策略的优势。总的来说，自噬增强剂将会成为一种抗抑郁药的新策略。