Redox Biology | 诱导线粒体自噬可以治疗雌激素缺乏导致的骨质疏松症

导读

绝经后骨质疏松症（PMOP）是老年女性绝经期以后常见的一种疾病。该病由妇女绝经后卵巢衰退引起体内雌激素显著下降，从而导致骨代谢紊乱，使骨量减少，骨密度值下降，最终引发的一种代谢性疾病。

关键词

线粒体自噬；绝经后骨质疏松症；氧化应激；关键发病原因；

线粒体功能丧失导致骨髓间充质干细胞衰老。由慢性氧化应激诱导的骨髓间充质干细胞（BMMSCs）的衰老是导致绝经后骨质疏松症（PMOP）的重要因素。干细胞过早衰老被认为是PMOP骨恶化的关键发病原因，而线粒体功能障碍，特别是生物能量下降和活性氧（ROS）累积，是干细胞衰老的关键机制。

对抗PMOP的有效方法

 线粒体稳态是一个复杂的调节网络，包括线粒体生物发生和线粒体自噬。通过线粒体自噬过程降解损伤的线粒体是维持线粒体完整性和质量控制的重要机制。线粒体自噬功能障碍会导致受损线粒体的积累，从而产生低效的氧化磷酸化并进一步增加ROS的产生。诱导线粒体自噬可减轻氧化应激造成的损害，因此，通过诱导线粒体自噬恢复BMMSCs的线粒体内稳态可能是对抗PMOP的有效方法。

最新研究成果

2023年2月27日《Redox Biology》在线发表了上海市第九人民医院Chi Yang 和 Jing Ge 团队的最新研究：Genistein mitigates senescence of bone marrow mesenchymal stem cells via ERRα-mediated mitochondrial biogenesis and mitophagy in ovariectomized rats。这项研究揭示了Genistein通过ERRα介导的线粒体生物发生和线粒体自噬来改善BMMSCs的衰老。

▲  图片来源于《Redox Biology》

首先，他们对十二周龄的雌性Sprague-Dawley大鼠接受双侧卵巢切除术（OVX）或假手术。术后10周，分别从假手术鼠和OVX大鼠的胫骨骨髓和股骨中取得BMMSCs和OVX-BMMSCs。

接着，他们通过检测表面标志物CD44和CD90、造血细胞标志物CD31和CD45、DNA损伤标志物γH2AX、衰老相关SA-β-gal 、p53，p16INK4a和 p21CIP1，证明了雌激素缺乏引起的BMMSCS过早衰老可以通过Genistein治疗来缓解，并通过流式细胞术发现Genistein可减弱 OVX-BMMSCs 中的细胞内 ROS 生成和线粒体损伤。

为了更好地了解OVX-BMMSCs中线粒体的调控，他们探讨了Genistein对OVX-BMMSCs线粒体生物发生和线粒体自噬的影响。通过检测线粒体膜蛋白COXIV和TOM20的表达、关键线粒体生物发生调节因子（如PGC1α，Tfam，Nrf1和Tfb2m）的mRNA表达，对其中功能性线粒体的含量和结构进行考察。实验结果发现Genistein可以促进OVX-BMMSCs 中的线粒体生物发生和线粒体自噬。

之后，他们通过ERRα siRNA 处理OVX-BMMSCs证明了Genistein以 ERRα 依赖性方式减轻雌激素缺乏引起的细胞衰老和线粒体功能障碍。

最后，他们还发现了接受 OVX的大鼠出现骨损害，而Genistein治疗显著抑制了卵巢切除术引起的骨丢失，改善了 OVX 大鼠骨小梁的恶化情况，并且可减轻卵巢切除大鼠的血清氧化损伤。

综上所述

总的来说，雌激素缺乏会导致 BMMSCs 线粒体功能受损和过早衰老。Genistein通过线粒体生物发生和线粒体自噬恢复线粒体稳态，对 OVX-BMMSCs 发挥抗衰老作用。这为通过以线粒体自噬为靶点开发治疗雌激素缺乏导致的骨质疏松症的创新药物提供了理论依据。

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