Carbohydr Polym | 诱导线粒体自噬可促进癌细胞死亡

文章来源：《Carbohydr Polym》

导读：癌症作为全球性的重大健康问题，每年导致大量人口死亡。根据国际癌症研究机构（IARC）2020年的统计数据，全球新增癌症病例达到1929万例，并导致996万人死亡。预计到2040年，全球新增癌症病例将增长至2840万例，增幅高达47%。

01 背景介绍

胰腺癌，被誉为“癌症之王”，因其高度的侵袭性和不良预后而给临床治疗带来巨大挑战。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）占据胰腺癌病例的90%，但存活率仅为5%，治疗难度极大。手术是治疗PDAC的主要手段，但治疗的疗效有限，多数患者在手术后的5年生存率低于20%。胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）是第二常见的胰腺恶性肿瘤，其病程轨迹不可预测，预后结果各异。目前，根治性切除是治疗pNEN的最佳方法，然而，高达20%至64%的患者因处于疾病晚期而不符合该治疗方法的条件。为解决这些临床困境，迫切需要研发针对胰腺癌的有效疗法。

线粒体在初级营养素的代谢过程中发挥着至关重要的作用，作为三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OXPHOS）机制的所在地，线粒体能够促进能量转化为三磷酸腺苷（ATP）。在肿瘤细胞的代谢重编程过程中，线粒体也起着关键作用，并与正常细胞存在显著差异。肿瘤细胞由于代谢重编程，更加依赖线粒体提供能量，减少肿瘤细胞中线粒体数量可以抑制肿瘤的增值。此外，线粒体还参与多种信号通路，包括细胞周期的调节和细胞命运的确定等。因此，激活肿瘤细胞中线粒体自噬，减少线粒体数量已成为促进抗癌药物发展的有利途径。

02 文章信息

2024年2月2日《Carbohydr Polym》发表了上海海洋大学Peipei Wang团队的最新文章：RN0D, a galactoglucan from Panax notoginseng flower induces cancer cell death via PINK1/Parkin mitophagy。

▲ 图片来源于《Carbohydr Polym》

该研究介绍了RN0D的结构特征，RN0D 通过激活PTEN诱导的激酶 1 （PINK1）/Parkin 通路启动线粒体自噬，进而抑制线粒体和糖酵解生物能量生成，最终导致癌细胞因ATP剥夺而死亡。

03 研究过程

首先，他们证明了RN0D在体外抑制了胰腺癌细胞的增殖，特别是对两种胰腺肿瘤。为了研究RN0D的抗癌机制，他们进行了RNA-seq转录组分析，基因集合富集分析（GSEA）分析结果显示，RN0D处理组的“线粒体自噬”和PINK1-PRKN介导的“线粒体自噬”基因明显上调。

为了更深入地了解RN0D对线粒体功能和细胞活力的影响，他们在体外检测了PDAC和pNEN两种癌细胞的线粒体生物能学，评估了OCR和ECAR，实验结果显示，RN0D通过线粒体自噬降解线粒体，并通过抑制线粒体生物发生来破坏癌细胞的增殖。

接着，他们使用免疫荧光法考察了RN0D处理的PANC-1和QGP-1细胞中线粒体自噬相关蛋白的表达，结果显示自噬小体出现并上调了pink1相关通路。利用免疫印迹法再次验证，RN0D通过激活PINK1-PRKN通路来诱导胰腺癌中的线粒体自噬。

最后，他们使用PDAC PDX模型评估了RN0D对肿瘤进展的影响。研究结果表明，RN0D的使用有效地阻碍了胰腺癌在体内的生长，并且显著延长了生存期。除了评估RN0D的疗效外，他们还评估了其在体内的生物安全性。研究结果表明，小鼠血液的生化检查显示，RN0D没有改变血液中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）的表达。他们还检测了小鼠器官的组织学形态，发现RN0D没有引起明显变化，说明RN0D具有良好的安全性。

04 文章小结

总的来说，癌症的主要特征是线粒体代谢紊乱。几种类型的癌细胞，包括转移性肿瘤细胞、耐药肿瘤细胞和癌症干细胞，依赖于线粒体呼吸，并通过增加OXPHOS活性促进肿瘤发生。癌症对线粒体OXPHOS的依赖是化疗和放疗耐药性发展的一个促进因素。本研究证明RN0D诱导通过诱导线粒体自噬，使得线粒体数量减少，OXPHOS和糖酵解同时被抑制，切断能量供应，导致癌细胞饥饿和死亡，有效地解决了肿瘤细胞的代谢适应问题。

05 总结

综上所述，本研究从代谢角度出发，证实了诱导线粒体自噬治疗胰腺癌的可能性。由于肿瘤细胞与正常细胞代谢的天然差异，提示特异性诱导肿瘤细胞线粒体自噬治疗方法的安全性。本研究中的安全性研究也证实了这一点。

这些研究结果提示激活线粒体自噬，是一种潜在有效的治疗胰腺癌的方法。为以线粒体自噬为靶点，开发治疗“癌中之王——胰腺癌”提供了新的思路与理论支撑。