【综述】线粒体自噬对人类疾病的影响系列报道
文章来源：《Nature-STTT》
关键词：天玑济世；Phecdamed；线粒体自噬；Mitophagy；PD；AD；HD；ALS
摘要：线粒体是一种动态细胞器，具有多重功能，对细胞代谢和存活至关重要。因此，维持线粒体数量的平衡，对于保障细胞内的稳定状态至关重要。越来越多的证据表明，线粒体自噬作为一种急性组织应激反应，对维持线粒体网络的健康至关重要。由于及时清除异常线粒体对细胞生存具有决定性意义，细胞进化出多种线粒体自噬途径，确保在各种环境下都能及时激活这一机制，进而维持细胞稳态。深入了解线粒体自噬在不同疾病中的机制，对于疾病的治疗及靶点设计具有重要意义。该综述将探讨线粒体自噬（Mitophagy）改变与疾病发生的关系，包括神经、心血管、肺、肝、肾脏疾病等领域的最新研究进展。
最新研究成果：2023年8月16日《Nature-signal transduction and targeted therapy》发表了广州医科大学第六附属医院Guojun Zhao团队的最新文章：The mitophagy pathway and its implications in human diseases。该文章总结了线粒体自噬介导的相关分子机制，线粒体自噬如何在系统水平和器官水平上维持线粒体稳态，以及线粒体自噬与疾病的关系。此外，还总结了线粒体自噬潜在的临床应用，并概述了线粒体自噬调节剂进入临床试验的条件，以说明线粒体自噬的研究进展将在开发精准医学的新治疗策略方面发挥重要作用。
▲ 图片来源于《Nature-STTT》
一、线粒体自噬和神经退行性疾病
神经元是高耗能细胞，线粒体结构和功能的异常会导致神经元功能异常甚至死亡。最新的研究表明线粒体自噬异常与神经退行性疾病密切相关。神经退行性疾病是由神经组织慢性进行性变性引起的一组疾病的总称，是老年人最常见的神经系统疾病，以中枢神经元选择性变性和丧失为特征。大多数患者通常会出现包括认知能力下降、记忆丧失以及言语和日常活动障碍等的症状。常见的神经退行性疾病包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
1、阿尔茨海默病 (AD)
线粒体自噬引起的线粒体功能障碍是AD发病的核心之一。AD的主要临床特征主要是由β-淀粉样蛋白 (Aβ) 异常沉积和过度磷酸化 Tau 蛋白 (pTau) 积累造成的大脑皮层退化，记忆丧失和认知能力丧失。据报道，线粒体功能障碍可能先于Aβ沉积物的积累。功能正常的线粒体可以减少异常的淀粉样前体蛋白加工（APP）和Aβ斑块的形成。有研究表明，在AD患者大脑中发现了线粒体自噬的增强。随着疾病的进展，AD患者大脑中线粒体自噬关键蛋白Parkin 被耗尽，导致了线粒体自噬被抑制，进而导致损伤线粒体过度积累。而Parkin过表达可有效恢复线粒体自噬，进而减少损伤线粒体的积累。线粒体自噬的恢复有利于抑制和减少Aβ斑块、消除tau蛋白过度磷酸化，最终预防认知功能障碍的发生。另一方面，过度磷酸化tau蛋白的异常积累也会影响线粒体自噬的功能。在疾病早期阶段，Tau可以阻止Parkin易位到线粒体，进而抑制线粒体自噬。这些研究结果表明，线粒体功能障碍或损伤是AD早期的关键病理特征，通过恢复线粒体自噬，有望治疗和预防AD的发生发展。
2、亨廷顿病 (HD)
HD是一种与运动协调性丧失有关的神经系统疾病。HD的病因与编码 Huntington (Htt) 的基因突变有关，主要特征是htt蛋白N末端有一段额外的聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列。扩增的PolyQ重复序列与甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH，一种与糖酵解有关的脱氢酶）异常相互作用，从而减少GAPDH诱导的线粒体自噬的激活。此外，扩展的PolyQ重复序列会干扰 ULK1/PtdIns3K 的形成以及与OPTN/NDP52的相互作用，从而影响线粒体自噬的触发和LC3向线粒体的募集。线粒体自噬缺陷会导致受损线粒体增多并增加细胞死亡，从而促进HD的进展。因此，及时有效地消除受损的线粒体是关键之一。增强PINK1-Parkin介导的线粒体自噬途径可以改善HD 中线粒体的完整性和神经保护。
3、肌萎缩侧索硬化症（ALS)
肌萎缩侧索硬化症是由运动神经元变性引起的，主要表现为进行性肌无力和肌萎缩，其中约10%具有家族性。多个基因的突变会导致ALS的进展，SOD1（Cu/Zn超氧化物歧化酶）是第一个被发现的基因。突变体SOD1阻断神经元中线粒体的反向转运，抑制线粒体的形成，而后抑制线粒体自噬通量。这些综合作用导致轴突末端受损线粒体的堆积，从而降低神经元存活率。据报道，Parkin介导的线粒体自噬途径在ALS突变SOD1小鼠模型中被激活。PINK1-Parkin双敲除会导致受损线粒体增多，从而降低线粒体功能并导致ALS神经肌肉接头退化。由此可知，恢复线粒体自噬的功能，有望改善ALS的症状和病程。
二、线粒体自噬与心血管疾病
心脏的不断收缩和舒张的特殊性，使其成为能量需求较高的器官。健康的线粒体对心脏至关重要，正常的线粒体自噬有利于心肌细胞的正常分化。据报道，Tamm41蛋白通过PINK1-Parkin介导的线粒体自噬调节心脏瓣膜的分化，缺Ttamm41会导致心脏瓣膜异常。还有研究证明，Parkin介导的线粒体自噬对围产期小鼠心肌细胞中的线粒体正常成熟至关重要。在大鼠心肌细胞模型中，细胞衰老过程中发生的线粒体中 PINK1 和 Parkin 的积累以及线粒体泛素化的降低，会导致线粒体自噬减少，细胞损伤和衰老加剧。而改善线粒体自噬，可以显著改善心肌细胞功能，减轻细胞损伤。
1、心肌病
线粒体自噬异常会损害线粒体功能，导致心肌细胞能量不足，进而发展为一系列心肌疾病。科研人员观察到PINK1缺陷小鼠的线粒体肿胀增多和线粒体功能异常增加，最终导致左心室功能障碍和病理性心脏肥大。此外，果蝇中缺乏Parkin会导致线粒体畸形和心肌细胞去极化，从而导致扩张型心肌病。与小鼠不同，果蝇中缺乏Parkin冗余基因，这更加强调了PINK1-Parkin介导的线粒体自噬对于去除心肌细胞中受损线粒体的重要性。
2、心力衰竭
心脏长期受到的压力会导致心肌细胞中的线粒体损伤。如果线粒体自噬不能及时清除受损的线粒体，会导致心肌细胞凋亡甚至心力衰竭。心脏长期处于异常的血流动力学压力超负荷状态时，可能会发生心力衰竭。在经胸主动脉收缩引起的压力负荷增加的小鼠模型中，研究人员发现小鼠在30天后会出现心力衰竭。在此期间，由于Drp1易位到线粒体，线粒体自噬在经胸主动脉收缩后3-7天被短暂激活。Drp1敲除消除线粒体自噬，从而加重线粒体功能障碍和经胸主动脉收缩后心力衰竭的发展。另一方面，在应激条件下，线粒体蛋白酶OMA1的激活诱导L-Opa1加工为S-Opa1，从而抑制线粒体融合并破坏线粒体，导致细胞死亡、纤维化以及心室重塑。研究发现AMPKα2促进PINK1在Ser495位点的磷酸化，并激活PINK1-Parkin通路以增加心肌线粒体自噬，从而去除应激下心肌细胞中受损的线粒体，防止心力衰竭的进展。这些研究结果提示，恢复线粒体自噬对心脏相关疾病的治疗作用，为以线粒体自噬为靶点的药物开发提供理论依据。
三、线粒体自噬和肺部疾病
1、慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性炎症性疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限。慢性阻塞性肺病的致病因素之一是长期暴露于香烟烟雾中。长时间暴露在香烟烟雾中会导致线粒体结构和功能异常以及线粒体碎片的积累，提示线粒体自噬受损。COPD患者肺匀浆的Parkin水平降低，并且在肺功能检查中与FEV1/FVC比值呈正相关。Parkin表达降低可抑制香烟烟雾提取物(CSE)诱导的线粒体自噬，增加ROS产生和HBEC细胞衰老。这表明，Parkin介导的线粒体自噬不足引起的细胞衰老可能是COPD进展的重要因素之一，恢复线粒体自噬有可能在改善COPD方面具有巨大的潜力。
2、特发性肺纤维化
特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性慢性间质性肺病，其特征是细胞外基质沉积增加，肺泡上皮反复损伤，最终导致肺纤维化甚至器官死亡。线粒体自噬的变化与IPF肺纤维化的进展有关，但其影响取决于肺细胞的类型。对于成纤维细胞，在肺纤维化过程中线粒体自噬减少，导致ROS清除不足、肌成纤维细胞分化和成纤维细胞病灶的形成。对于II型肺泡上皮细胞，随着IPF肺的老化，PINK1的表达降低，导致线粒体肿胀和线粒体自噬缺陷，促进肺纤维的变化。恢复这些细胞中的线粒体自噬，有助于延缓纤维化的发生发展。
四、线粒体自噬在急性肾损伤中的应用
急性肾损伤（AKI）是一种临床综合征，由各种原因导致肾功能在短时间内急剧下降所致，其与线粒体自噬密切相关。脓毒症是AKI最常见的病因之一。科研人员分析了脓毒症患者的肾脏组织，发现肾小管细胞具有粗或细分散的液泡，表明线粒体和溶酶体肿胀以及线粒体自噬异常。在盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导的败血性AKI小鼠模型中，PINK1-Parkin介导的线粒体自噬通路在CLP早期被激活。进一步研究表明，PINK1-Parkin缺乏可减少线粒体自噬并加重肾损伤和肾小管细胞凋亡。同样的，造影剂（CI）诱导的AKI也会激活线粒体自噬。在CI诱导的AKI小鼠模型中，暴露于CI的肾小管上皮细胞（RTEC）会触发线粒体自噬，从而通过清除损伤线粒体来保护RTEC免受细胞凋亡和组织损伤。另外，研究还发现mTOR抑制剂雷帕霉素通过抑制mTOR增强线粒体自噬，进而减少CI诱导的肾小管细胞损伤。
最新研究发现，在顺铂介导的肾毒性过程中，线粒体自噬被激活。通过抑制PINK1-Parkin的表达，进而抑制线粒体自噬，会导致线粒体功能障碍和细胞损伤增加，而PINK1-Parkin过表达可保护线粒体功能和细胞损伤。这表明线粒体自噬参与了顺铂介导的肾毒性过程。激活线粒体自噬有助于抑制顺铂介导的肾毒性。
另一方面，线粒体损伤与肾脏修复异常密切相关。在单侧输尿管梗阻（UUO）-肾纤维化中，PINK1或Parkin缺乏不仅会导致线粒体自噬不足，而且会增加UUO后肾小管细胞线粒体ROS的产生和损伤，从而加重肾纤维化。线粒体自噬激活剂 UMI-77 通过激活线粒体自噬来减少肾小管上皮细胞中的促纤维化反应。此外，在UUO诱导的实验中，PINK1或Parkin缺失导致巨噬细胞中异常线粒体的过度积累，加速了巨噬细胞向促纤维化/M2巨噬细胞的转化和肾纤维化的进展。这些发现表明线粒体自噬对肾小管细胞和巨噬细胞具有抗纤维化作用，有利于肾损伤的修复。
综上所述，线粒体自噬在AKI的出现和修复中起着关键作用，并可能成为AKI防治的转折点。
五、线粒体自噬和肝脏疾病
1、酒精性肝病
酒精性肝病（ALD）是由长期过量饮酒引起的肝损伤。大量饮酒或长期暴露于酒精刺激会导致肝线粒体功能受损，导致肝损伤。线粒体自噬可以通过清除异常的线粒体来预防酒精引起的肝损伤。在急性酗酒时，由于酒精的代谢作用，肝线粒体会以剂量依赖性方式发生去极化。如果线粒体去极化不能正常复极化，则激活线粒体自噬以去除异常的线粒体，以保持正常的线粒体功能并避免细胞凋亡和肝损伤。线粒体自噬还通过维持正常的脂肪酸β氧化来减少酒精诱导的肝脂积累和脂肪变性。长期酒精刺激会触发持续和过度的线粒体清除负荷信号和随后的线粒体自噬障碍，而诱导线粒体自噬可以减少酒精引起的肝损伤。
2、非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的主要原因是肝脏中脂质异常积聚，线粒体自噬有利于脂质的正常清除。在NAFLD患者中始终观察到线粒体肿胀和嵴活动降低。在长期高脂肪/高热量饮食诱导的小鼠NAFLD模型中，PINK1-Parkin介导的线粒体自噬在早期阶段增加，以抵消肝脂质积累。长期喂养会降低 PINK1-Parkin 的 mRNA 和蛋白质水平，导致脂质积累和非酒精性脂肪性肝炎。线粒体自噬的激活可减轻肝脂肪变性和NAFLD的进展。因此，如何在失代偿期间恢复线粒体自噬活动是治疗NAFLD的关键。
六、线粒体自噬与骨骼肌老化
骨骼肌是人体运动系统的驱动力，骨骼肌发育调节的关键过程是肌发生。在早期肌源性分化过程中，Drp1介导的线粒体片段化和SQSTM1介导的线粒体自噬协调以清除线粒体，然后PGC-1α的激活介导线粒体的生物发生，从而产生新的线粒体。最后，Opa1的快速上调完成了线粒体网络的重组，以满足原始成肌细胞分化为成熟肌管后的能量需求。抑制线粒体自噬会损害线粒体重塑和肌源性分化。据报道，MFN2在小鼠骨骼肌中的表达随着年龄的增长而降低。MFN2 缺乏会导致线粒体自噬减少和受损线粒体积聚，导致肌肉减少和萎缩。Parkin介导的线粒体自噬缺乏症会损害线粒体功能并导致肌肉萎缩。另一方面，Parkin的过表达会增加线粒体含量，并防止随着年龄的增长而失去肌肉质量和力量。
长期适当的运动可以减缓肌肉老化，然而，人们对运动对线粒体自噬的影响知之甚少。线粒体自噬的激活可能取决于运动的种类和时间，或者更准确地说，取决于突然运动所需的能量。AMPK通过感知细胞能量的变化来判断能量是否足够。如果细胞能够提供足够的能量来维持肌肉收缩，则在运动后恢复期间不会激活线粒体自噬。如果恢复过程中能量不足，线粒体自噬就会被激活，并与线粒体生物发生协调，以更新和产生更高质量的线粒体。这可以减少类似运动强度后下一个恢复期线粒体自噬的激活。长期运动训练更新线粒体，满足更多的能量供应，延缓骨骼肌因衰老而导致的能量不足问题。总之，调控线粒体自噬与科学的运动相结合，为改善骨骼肌老化提供了新的思路和方法。
七、线粒体自噬和免疫力
先天免疫是指对外来病原体或损伤相关分子模式（DAMPs）的非特异性识别，是人体抵御病原体入侵的第一道防线。PINK1-Parkin介导的线粒体自噬可以通过STING通路调节先天免疫反应。NLRP3炎症小体作为先天免疫的重要组成部分，对机体免疫反应和疾病发生过程具有显著影响。线粒体自噬可以通过及时清除受损的线粒体来负调控NLRP3炎症小体的激活。巨噬细胞是先天免疫中必不可少的免疫细胞，具有可塑性和多能性。根据不同的活化状态和功能，它们可分为 M1 型（经典活化的巨噬细胞）和 M2 型（或活化的巨噬细胞）。由于M1/M2巨噬细胞的能量需求不同，线粒体代谢也会影响M1/M2的转化。M1巨噬细胞的高度促炎作用依赖于糖酵解和磷酸戊糖途径，并伴随着葡萄糖摄取的增加。M2巨噬细胞的抗炎功能很大程度上依赖于线粒体OXPHOS、三羧酸循环通量和脂肪酸氧化。通过深入研究线粒体自噬的机制和功能，我们可以更好地理解先天免疫的过程和调控机制，为未来的医学研究和治疗提供新的思路和方法。
八、线粒体自噬和代谢综合征
代谢综合征是指人体内代谢紊乱的病理状态。肥胖和胰岛素抵抗会影响代谢途径，如葡萄糖和脂质，并可能导致代谢综合征。在肥胖的人或喂食高脂肪的大鼠中，线粒体自噬相关信号 LC3BII、Parkin、FUNDC1 和 BNIP3 的水平降低，表明线粒体自噬可能与肥胖和胰岛素抵抗有因果关系。此外，线粒体自噬会影响分解代谢棕色脂肪组织（BAT）的功能。PINK1基因敲除小鼠表现出分解代谢BAT功能障碍，易患肥胖症。线粒体自噬在调节人体代谢紊乱方面发挥着重要作用，深入研究其作用机制和影响因素有望开发出更为有效的治疗策略，为代谢性疾病患者带来福音。
九、耳、眼部疾病中的线粒体自噬
1、耳聋
耳聋是指由听觉器官和听觉传导通路的器质性或功能性病变引起的不同程度的听力损伤的总称，常见于毛细胞（HC）损伤。氨基糖苷类药物是常用的抗生素，但对HC有毒性。根据最近的一些研究，线粒体功能缺陷和 HC 中 ROS 的过度积聚是氨基糖苷类药物诱导听力损失的关键机制。新霉素通过激活耳蜗 HC 中的 ATF3 来抑制 PINK1 mRNA 转录并减少 PINK1-Parkin 介导的线粒体自噬。线粒体自噬缺乏会导致大量功能失调的线粒体和 ROS 积累，诱导毛细胞死亡和听力损失。使用线粒体自噬诱导剂去铁酮和 PINK1 激活因子驱动蛋白恢复线粒体自噬可保护 HC 免受新霉素诱导的细胞凋亡，这表明线粒体自噬激活剂可能作为保护 HC 免受氨基糖苷类诱导损伤的潜在药物。此外，激活线粒体自噬可以防止与年龄相关或噪音引起的听力损失。
2、眼部疾病
多种眼部疾病都是由线粒体自噬损伤引起。干眼症的核心机制是泪液张力过高。在高渗透压培养的角膜上皮细胞 (HCEC) 中观察到线粒体氧化损伤和能量代谢紊乱。在老年人中，年龄相关性黄斑变性 （AMD） 是失明的主要原因。在 AMD 早期视网膜色素上皮 （RPE） 中观察到的线粒体自噬减少和 NFE2L2 抗氧化信号转导受损。此外，线粒体自噬还会影响青光眼的发展，青光眼的特征是视网膜神经节细胞 （RGC） 进行性损伤，并可能导致不可逆的失明，其主要危险因素是眼压 （IOP） 升高。在慢性高血压青光眼模型中，在 3 天内增加代偿性Parkin介导的线粒体自噬以清除受损的线粒体。随着中度眼压升高的累积损伤，线粒体自噬的代偿机制开始失效，线粒体自噬随着RGCs的进行性损伤而受损，而Parkin的过表达在眼压升高的累积应激下部分恢复线粒体自噬功能，从而保护青光眼中的RGCs。综上所述，针对眼科疾病的治疗，恢复线粒体自噬的正常功能或将成为一种具有潜力的有效手段。
十、衰老中的线粒体自噬
衰老是一种生物过程，是指细胞增殖和生理功能随着时间的推移逐渐减少。在衰老过程中，线粒体的结构和功能发生广泛变化，产生的ROS不能有效清除，导致线粒体功能障碍。根据越来越多的研究，线粒体自噬对于细胞和生物体的衰老过程至关重要。在形态和功能上，果蝇和哺乳动物衰老的特征是线粒体体积增加、嵴大小和形状不规则、ROS 产生增加、ATP 合成下降以及线粒体数量减少。据报道，线粒体自噬增加有利于减缓细胞衰老和年龄相关疾病的进展。在 Cockayne 综合征、Hutchinson-Gilford 早衰综合征和 Werner 综合征中，已经观察到线粒体自噬和持续 ROS 产生的缺陷。线粒体自噬的激活可以抵抗细胞衰老和细胞凋亡，延长几种模式生物的寿命并延缓加速衰老。衰老是每个细胞的必然路径，与所有系统的疾病密切相关。正确了解线粒体自噬在衰老中的作用对于缓解和预防衰老过程非常重要。
十一、总结与展望
鉴于线粒体自噬在各种人类疾病中的重要作用，线粒体自噬的药理调节可能是治疗线粒体相关疾病的有效方法。随着投资的持续，越来越多的药物被发现。然而，由于整体研究时间较短，线粒体自噬调节剂的研究仍处于初步阶段，大多数数据来自临床前研究。天玑济世成功开发全球首创的具有自主知识产权的线粒体自噬诱导剂小分子化合物TJ0113。在临床前多种疾病动物模型中，TJ0113展现出极大的治疗潜力。该产品首个适应症Alport综合征已获得中国NMPA和美国FDA的临床许可，预计2024年第一季度完成临床I期。临床数据显示，TJ0113具有较好的体内代谢参数和良好的安全性。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01503-7
