Molecular Cell | PINK1/Parkin介导的线粒体自噬的驱动新途径

自噬过程的核心是通过双层膜囊泡——自噬体来包裹目标物质，随后这些自噬体与溶酶体融合，使得包裹的物质得以降解。线粒体自噬作为一种选择性自噬，在发生过程中同样受自噬共有的蛋白质机器的调控，如自噬泡的生成与包裹。这其中涉及关键激酶ULK1/2。但目前，关于是否存在不依赖ULK1/2激酶的途径调控线粒体自噬是亟待回答的关键科学问题。

01 文章信息

2023年5月18日《Molecular Cell》在线发表了Nguyen团队的研究：揭示了一种非传统机制，即Optineurin（OPTN）通过不同于已知途径的方式驱动PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）过程的最新研究成果：Unconventional initiation of PINK1/Parkin mitophagy by Optineurin。该团队主要探讨Optineurin（OPTN）驱动PINK1/Parkin介导的线粒体自噬过程。

这项研究显示，在选择性自噬过程中，尽管OPTN在神经退行性疾病中具有重要意义，但其如何启动自噬体的形成却一直未知。研究结果发现，OPTN并不依赖于与FIP200的结合或ULK1/2激酶来启动线粒体自噬。

02 研究过程

首先，研究使用免疫印迹和免疫荧光染色等技术，证明了自噬起始复合物ULK1/2对于PINK1/Parkin介导的线粒体自噬是不必须的。

其次，以往认为自噬体形成依赖于FIP200与ULK1/2复合体的相互作用，但OPTN并不遵循此途径。研究利用基因编辑细胞系和体外重组实验，证明了OPTN利用TBK1激酶直接与III型磷脂酰肌醇3-激酶复合物I相互作用并进行磷酸化，从而启动线粒体自噬。在NDP52介导的线粒体自噬起始过程中，TBK1在功能上与ULK1/2存在冗余关系，但也显示了它作为一种替代性自噬起始调节因子的作用。

最后，该研究提出了一种新模型，TBK1作为OPTN的结合伙伴，通过直接结合激活PI3K复合体，并通过ATG13内的HORMA域与ULK1/2复合体相连，将ULK1/2复合体带到线粒体表面。一旦ULK1/2复合体被招募到位，OPTN与FIP200的相互作用可能会稳定下来，同时通过与OPTN的直接相互作用招募ATG9A囊泡，进而触发吞噬体膜的形成。在此早期阶段，ATG9A囊泡的存在可能为形成吞噬体提供了必需的脂质。

▲PI3K复合体直接与TBK1相互作用，在OPTN介导的线粒体自噬过程中促使ATG13被招募到线粒体上

（A）与初级线粒体自噬衔接子OPTN和NDP 52结合的起始复合物的示意图

（B）通过OPTN启动线粒体自噬的模型示意图

03 文章小结

综上所述，研究者发现了OPTN通过TBK1而非传统的ULK1/2激酶启动PINK1/Parkin介导的线粒体自噬的新机制，这一发现不仅拓展了对OPTN在自噬调控中的生物学理解，而且深化了对选择性自噬复杂起始机制的认识。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37207627/