Aging Cell | 线粒体自噬：开启早老症治疗新篇章的曙光

01 研究背景

HGPS的发生可由多种基因突变引发，其中LMNA基因内11号外显子中的G608G点突变是最为常见的突变类型，这种突变进而导致progerin的产生。

目前，唯一经美国FDA批准用于治疗HGPS的药物为Lonafarnib。该药物主要作用于progerin的合成过程，然而其对HGPS患者的临床益处尚显有限，且存在一系列严重的副作用，包括但不限于呕吐、腹泻和感染等，这在一定程度上限制了其临床应用的广泛性。

除了针对progerin的治疗策略外，还有研究指出，HGPS中与衰老过程密切相关的标志物同样具备作为治疗靶点的潜力。最新的科学研究发现，线粒体自噬——即线粒体的选择性清除机制，在HGPS的发病过程中扮演着至关重要的角色。通过恢复线粒体自噬的功能，能够有效改善HGPS模型中的老化表型。此外，促进线粒体自噬同样有助于减轻自然衰老老鼠所展现的衰老相关表型。

这些研究成果进一步强调了线粒体再循环在HGPS衰老特征中的关键作用，并提示线粒体自噬可能成为治疗HGPS及衰老相关病症的潜在靶点。未来，针对线粒体自噬的深入研究有望为HGPS患者带来新的治疗希望。

02 文章信息

2024年3月14日《Aging Cell》在线发表了刘志红、夏宏光、傅旭东团队的最新研究：Mitophagy defect mediates the aging-associated hallmarks in Hutchinson-Gilford progeria syndrome。该团队主要探讨了线粒体对 HGPS 和 HPGS 相关衰老标志物的影响，发现了线粒体自噬缺陷介导了HGPS中与衰老相关的标志，并且认为线粒体自噬是HGPS和衰老的潜在治疗靶点。

▲ 图片来源于《Aging Cell》

03 研究过程

首先，科研人员针对早老症病人的外周血间充质干细胞进行了深入研究，成功构建了HGPS细胞模型（HGPS-MSCs）。经过对比分析，他们发现相较于正常MSC，HGPS-MSCs中的线粒体自噬功能明显受损，且抑制线粒体自噬会进一步削弱HGPS-MSCs的线粒体功能。为进一步验证线粒体自噬缺陷对HGPS细胞功能的影响，研究人员进行了回补试验，结果明确显示线粒体自噬缺陷确实损害了HGPS细胞中的线粒体功能。随后，科研人员尝试利用线粒体自噬激活剂UMI-77来恢复HGPS-MSC中的线粒体自噬功能。实验结果表明，经过UMI-77处理后，HGPS-MSC的线粒体功能得到了显著改善。这一发现为早老症等相关疾病的治疗提供了新的潜在策略。

▲ 图片来源于《Aging Cell》

其次，经过深入研究，研究人员采用线粒体自噬抑制剂Midiv-1和线粒体自噬激活剂，成功证实了线粒体自噬缺陷在HGPS-MSCs细胞中能够诱发与细胞衰老相关的表型特征。值得注意的是，尽管Lonafarnib作为一种已经获得FDA批准用于治疗HGPS的药物，其在HGPS-MSC传代过程中并未显示出增强细胞增殖标志物KI67的表达，反而对HGPS-MSCs的增殖能力产生了抑制效果。相反，UMI-77显著提升了KI67的表达水平，并有效增强了HGPS-MSCs的增殖能力。这一发现表明，相较于Lonafarnib，线粒体自噬的诱导对HGPS-MSCs的毒性作用更为轻微。

随后，为了更加深入地揭示相关的作用机理，研究团队针对不同代数的HGPS-MSCs（P3）、HGPS-MSCs（P7）以及经过UMI-77处理的HGPS-MSCs（P7）进行了详尽的转录组学分析。分析结果表明，UMI-77的干预有效逆转了HGPS-MSCs中与衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype）相关的基因表达模式。此外，研究团队还进一步证实，UMI-77通过其线粒体自噬作用，经由STING-NF-ĸB通路以及下游的SASP转录过程，对HGPS-MSCs的衰老特征进行调控。这一发现为我们提供了对UMI-77作用机制的深入理解，并为未来的相关研究提供了重要的理论基础。

最后，研究团队利用HGPS小鼠模型LmnaG608G/G608G进行了实验，采用线粒体自噬激活剂UMI-77进行每隔一天的灌胃给药。实验结果显示，经过给药处理后，HGPS小鼠的线粒体形态得到了有效恢复，肝细胞的基础和最大呼吸水平显著提升，且衰老相关的组织学变化得到了明显恢复。此外，UMI-77还能有效减少HGPS小鼠主动脉、心脏、肌肉和脾脏等组织的纤维化程度。在分子层面，UMI-77通过诱导线粒体自噬作用，有效抑制了HGPS小鼠体内衰老标志物的增加。尤为重要的是，UMI-77通过诱导线粒体自噬，不仅能够改善HGPS小鼠的健康状况，还能够显著延长其寿命。

04 文章小结

综上所述，诱导线粒体自噬可有效改善HGPS动物模型的早老情况，靶向线粒体自噬为攻克治疗HGPS的难题提供了重要的方向。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.14143